抗生素突破性進(jìn)展！科學(xué)家終于弄清楚青霉素如何殺死細(xì)菌！

我們現(xiàn)在所熟知的青霉素是人類發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素。它的問世結(jié)束了以細(xì)菌為主導(dǎo)致大規(guī)模傳染病的肆虐時(shí)代，拯救了上千萬被病痛折磨的人。那么青霉素又是怎么被發(fā)現(xiàn)的呢？

青霉素的發(fā)現(xiàn)

這就要提到英國(guó)的亞歷山大·弗萊明。第一次世界大戰(zhàn)期間，弗萊明是醫(yī)療隊(duì)的隊(duì)長(zhǎng)。當(dāng)時(shí)很多士兵由于戰(zhàn)爭(zhēng)受傷感染而死亡。雖然，在治療過程中已經(jīng)使用消毒水對(duì)傷口簡(jiǎn)單的消毒，但是消毒水的作用是廣譜的，在殺死有害的細(xì)菌時(shí)，人體內(nèi)有用的細(xì)菌也被殺死了。

亞歷山大·弗萊明

于是，在之后的十幾年里弗萊明一直想找到一個(gè)更有效的殺菌方法。1927年，一篇關(guān)于導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)交叉感染的金葡菌變異的研究論文引起了弗萊明的注意。出于對(duì)論文的疑惑，他決定培養(yǎng)金葡菌，并探究變異的來源。

就這樣，又過了一年。恰逢一個(gè)假期，弗萊明決定放松一下，他將金葡菌置于培養(yǎng)皿中便離開了。而當(dāng)他再度回來時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)金葡菌由于污染長(zhǎng)了一大團(tuán)霉，而在霉的周圍，原來生長(zhǎng)旺盛的金葡菌竟然都消失不見了！并且離霉越近，金葡菌越少。

弗萊明并沒有把污染的皿丟掉，而是認(rèn)為可能是這種霉能分泌一種能夠殺死金葡菌或阻止其生長(zhǎng)的物質(zhì)所致，他把這種物質(zhì)稱為青霉素。

青霉素的提取

1929年，弗萊明因?yàn)閷?duì)青霉素的發(fā)現(xiàn)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了論文，但是應(yīng)用青霉素到人體殺菌卻一直沒有實(shí)現(xiàn)。原因是青霉素的提純困難，導(dǎo)致無法大量生存。

之后又到了第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，由于大量的傷員，迫切的需要藥品進(jìn)行救治。促使科學(xué)家們對(duì)青霉素的提取制造進(jìn)行大量的研究，最終實(shí)現(xiàn)了青霉素的大量生產(chǎn)。

青霉素使用的現(xiàn)狀

自從青霉素大量在臨床上使用，一開始病人的用量只需要20萬單位，而后僅僅過了半個(gè)多世紀(jì)，一個(gè)病人每次青霉素的用量達(dá)到了近100萬單位，用量幾乎增加了近5倍！于是，一個(gè)更加深刻的問題出現(xiàn)了。由于人們長(zhǎng)期大量使用青霉素，導(dǎo)致很多致病菌對(duì)青霉素產(chǎn)生了耐藥性，甚至能夠破壞青霉素的殺菌活性。

青霉素殺菌治病機(jī)理主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，但是青霉素又是怎么殺死細(xì)菌的呢？如果弄清楚了青霉素作用的具體機(jī)制可能打破青霉素使用面臨的耐藥性問題。

近日，由謝菲爾德大學(xué)（University of Sheffield）的科學(xué)家為主、包括來自中國(guó)廈門大學(xué)、捷克共和國(guó)馬薩里克大學(xué)等研究小組在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》發(fā)表論文“Demonstration of the role of cell wall homeostasis in Staphylococcus aureus growth and the action of bactericidal antibiotics“，研究證明細(xì)胞壁穩(wěn)態(tài)在金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)中的作用和殺菌抗生素的作用，第一次揭示了β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括青霉素、甲氧西林等）的作用機(jī)制。

謝菲爾德大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)專注于研究人類病原體金黃色葡萄球菌，以及研究細(xì)菌如何維持其*的細(xì)胞壁，抗生素是如何破壞這些維持機(jī)制以殺死病菌。

在了解這些抗生素具體作用機(jī)制之前，需要先弄清楚細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)。細(xì)菌的細(xì)胞壁主要由肽聚糖組成，并且肽聚糖有利于維持細(xì)胞壁的機(jī)械強(qiáng)度。而合成肽聚糖也是細(xì)菌*的能力。

細(xì)菌的細(xì)胞壁對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)，分裂和存活都至關(guān)重要。β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素、甲氧西林、頭孢菌素）和非β-內(nèi)酰胺類（如萬古霉素）都是攻擊細(xì)胞壁肽聚糖以抑制細(xì)菌感染。

在早期的研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用原子力顯微鏡觀察到細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖分子結(jié)構(gòu)似一種膨脹的水凝膠，而外表面是包括多孔的開放的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)表面更加光滑，致密。基于這種結(jié)構(gòu)，科學(xué)家們確定了金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)、分裂中協(xié)調(diào)肽聚糖合成和水解的作用以及抗生素誘導(dǎo)的殺菌作用。

“80 多年來，青霉素和其他同類抗生素一直是人類醫(yī)療保健的核心，挽救了超過 2 億人的生命。然而，它們的使用受到全球抗菌素耐藥性傳播的嚴(yán)重威脅。"謝菲爾德大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院的西蒙福斯特博士說道。

“專注于超級(jí)細(xì)菌 MRSA （耐甲氧西林金黃色葡萄球菌），我們的研究表明，抗生素導(dǎo)致形成跨越細(xì)胞壁的小孔，隨著生長(zhǎng)過程的一部分逐漸擴(kuò)大，最終殺死細(xì)菌。我們還確定了一些參與制造孔洞的酶。"

研究人員還發(fā)現(xiàn)，雖然在抗生素存在的情況下，抑制肽聚糖水解酶活性會(huì)減少對(duì)細(xì)菌的殺傷，但由于磷壁酸（一種強(qiáng)化細(xì)菌細(xì)胞壁的共聚物）的喪失導(dǎo)致水解酶活性的失調(diào)會(huì)增加死亡率。

福斯特認(rèn)為，他們的發(fā)現(xiàn)深入了解現(xiàn)有抗生素的工作原理，并為全球抗微生物藥物耐藥性大流行的情況下進(jìn)一步開發(fā)治療提供了新途徑。